Nato a La Canea, a Creta, nel 1918, in una famiglia di politici e nipote di uno dei padri fondatori della Grecia moderna, Eleftherios Venizelos, Mitsotakis cominciò l’attività parlamentare nel 1946 dopo aver studiato legge. Durante l’invasione nazista in Grecia partecipò alla resistenza cretese contro l’esercito tedesco. Nel 1961 fu eletto parlamentare per il partito di Yorgos Papandréu, Unione dei Centristi, e lottò contro i conservatori di allora, guidati da Konstantinos Karamanlís.

Durante la dittatura (1967-1974) fu arrestato e ottenne l’amnistia: si trasferì a Parigi per poi tornare nel 1973 quando fu nuovamente arrestato e poi liberato definitivamente nel 1974.

Dopo aver cercato inutilmente di essere eletto in Parlamento in quello stesso anno, entrò di nuovo alla Camera nel 1977 come parte di una forza liberale indipendente e finì per tornare nel 1978 nel partito del suo vecchio nemico Karamanlís, la nuova formazione Nuova Democrazia. Divenne premier nel 1990 guidando il governo fino al 1993: in quegli anni effettuò tagli alla spesa pubblica, privatizzò le imprese pubbliche e in politica estera mantenne una posizione meno critica verso gli Stati Uniti rispetto al suo predecessore e riaprì le basi militari americane in Grecia. Fu la prima alta carica greca a visitare Washington in 26 anni.

 Dopo le elezioni del 1993, in cui perse, rinunciò all’incarico ma fino al 2004 partecipò alla vita parlamentare.

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